Devenu pilote d'avion pour la compagnie Econo-Air, Rusty Griswold (Ed Helms) est établi en banlieue de Chicago avec sa femme Deb (Christina Applegate) et ses deux fils, James (Skyler Gisondo) et Kevin (Steele Stebbins). Véritable tyran pour son grand frère adolescent, Kevin humilie et ridiculise dès que possible James qui peine à se défendre. À la veille des vacances estivales annuelles, Rusty décide d'amener toute la famille visiter le parc à thème de Walley World dans l'État de la Californie. À bord d'une voiture louée à la fine pointe de la technologie, tous s'embarquent pour un périple touristique qui se révèle initiatique à plusieurs égards (Régie du cinéma).